來源：錦緞（ID:jinduan006），作者：林藥師
如何一個(ge) 月的時間內(nei) 減重18斤？馬斯克給出的答案是控製飲食和服用減肥“神藥”。
因為(wei) 馬斯克的親(qin) 身“試藥”，療效出奇的糖尿病藥物“司 美格魯肽 ”迅速出圈，成為(wei) 全球最受關(guan) 注的減肥藥物。司美格魯肽是諾和諾德研發的一款胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體(ti) 激動劑，以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑製胰高糖素分泌，從(cong) 而達到降低血糖和減輕體(ti) 重的作用。
司美格魯肽一藥難求，這背後映射的是人們(men) 對於(yu) 減肥藥物需求的迫切，以及整個(ge) 減肥藥潛在市場空間的龐大。減肥藥很可能是醫藥產(chan) 業(ye) 下一次革命性的機會(hui) ，基於(yu) 此我們(men) 對這一產(chan) 業(ye) 進行了深度剖析，希望能夠解答以下三個(ge) 問題：
1.司美格魯肽安全嗎？真的如馬斯克所說的那樣有效嗎？2.GLP-1減肥藥的競爭(zheng) 格局3.中國減肥藥物的投資機會(hui) 有哪些？
01 “減肥神藥”的奧秘
想要搞清楚司美格魯肽的安全性，投資者必須先搞清楚GLP-1的療效原理。
眾(zhong) 所周知，胰島素是糖尿病患者最主要的治療手段，但如果劑量使用不當，很容易引發低血糖，這一度成為(wei) 困擾糖尿病患者最主要的問題。如何有效避免低血糖的副作用？具有葡萄糖濃度依賴性的“腸促胰素”逐漸進入醫學視野。
“腸促胰素”是一種存在於(yu) 腸道上段的黏膜提取物，它隻有在血糖升高時，才會(hui) 促進胰島素的分泌，而當血糖水平恢複正常時，它就失去了“刺激”胰島素分泌的能力。這種"腸促胰素效應"是人類進食後最主要的胰島素生成手段，約占進食後胰島素總量的60%左右。
正是這種高選擇性的功能表達，讓“腸促胰素”成為(wei) 最具潛力的糖尿病治療方案。
上世紀70-80年代，科學家在那些黏膜提取物中，分離出了兩(liang) 種“腸促胰素”，分別是葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），都具有葡萄糖依賴性，能夠發揮腸促胰素效應。在後續研究中，專(zhuan) 家發現對2型糖尿病患者而言，GLP-1在腸促胰素效應中占據主導作用，而GIP的作用則幾乎可以忽略。
在人類發現GLP-1的重要性後，開始圍繞這一靶點進行深入研究。GLP-1控糖最大的局限性在於(yu) ，這種激素的半衰期很短，幾乎在2分鍾內(nei) 就會(hui) 被二肽基肽酶（DPP4）降解，因此即使給患者注射GLP-1，也很難達到預想中的效果。
針對DPP4降解GLP-1這一鏈式反應，科學家開始設計出DPP4抑製劑，通過減緩GLP-1的分解，以此來達到降糖的目的。DPP4抑製劑也成為(wei) 新式的糖尿病藥物的一種。
當然，除了減緩GLP-1的分解外，業(ye) 界還開始嚐試通過結構修飾 GLP-1的方式，形成不會(hui) 被DPP4輕易分解的類似物，從(cong) 而避免被迅速降解失活，有效延長作用時間，達到治療糖尿病的作用。
與(yu) 此同時，GLP-1的受體(ti) 廣泛分布於(yu) 全身多個(ge) 器官，如中樞神經係統、胃腸道、心血管係統等。GLP-1除了能夠降低血糖外，還能夠與(yu) 中樞神經係統上的受體(ti) 結合，抑製食欲、減輕饑餓感和增加飽腹感以減少能量攝入。司美格魯肽正是基於(yu) 這一原理研製的GLP-1類似物。
圖：GLP-1類似物的作用機製，來源：天風證券
在司美格魯肽進行的III 期臨(lin) 床試驗中，共有1961名肥胖受試者參與(yu) 試驗，分別注射藥物和安慰劑，在相同的生活方式幹預下持續68周。從(cong) 結果來看，司美格魯肽組的受試者體(ti) 重平均降低15.3KG，降幅約在14.9%；而對照組這兩(liang) 項數據分別為(wei) 2.6KG和2.4%。
圖：司美格魯肽減重效果，來源：中航證券
一直以來，副作用都是對減肥患者困擾最深的，在臨(lin) 床試驗中，減肥效果出眾(zhong) 的司美格魯肽並未表現出嚴(yan) 重的副作用，受試者僅(jin) 出現惡心、腹瀉、便秘等輕微副作用。
結合臨(lin) 床數據，投資者不難發現司美格魯肽的減肥效果和安全性是能夠保證的。不過，目前司美格魯肽的減肥適用症並未在中國市場獲批，在缺少醫囑的情況下用藥進行減肥依然存在極大的安全隱患，因此切不可盲目使用它進行減肥。
02 GLP-1減肥藥代際之爭(zheng)
每十個(ge) 人中，就會(hui) 有一個(ge) 胖子。減肥已經成為(wei) 眾(zhong) 多藥企窺探已久的必爭(zheng) 之地。
盡管依靠馬斯克的助力，司美格魯肽火爆全球，但它卻並非唯一的GLP-1減肥藥物，諾和諾德的另一款產(chan) 品利拉魯肽也同樣獲批用於(yu) 減肥適應症。除此之外，禮來、賽諾菲、安進同樣對這一市場虎視眈眈。
利拉魯肽屬於(yu) 第一代GLP-1減肥藥物，最早在2014年就已經獲批FDA的減肥適用症。可以說正是利拉魯肽的獲批，才拉開了GLP-1作為(wei) 減肥藥物的序幕。
以減重效果而論，雖然利拉魯肽減重比例不如司美格魯肽，但與(yu) 傳(chuan) 統減肥藥物相比卻有明顯的優(you) 勢，尤其在副作用方麵，大幅降低了使用者所付出的代價(jia) 。不過由於(yu) 利拉魯肽的半衰期僅(jin) 約12個(ge) 小時，因此需要每日注射，增加了患者依從(cong) 性的負擔。
圖：目前上市的減肥藥功效及副作用，來源：申港證券
“神藥”司美格魯肽是第二代GLP-1減肥藥物，在2021年6月獲得FDA批準用以治療普通肥胖患者進行減肥。去年12月，司美格魯肽適用人群得以放寬，可以用於(yu) 治療12歲以上青少年患者。
與(yu) 利拉魯肽相比，司美格魯肽對分子結構進行了調整，大幅提高GLP-1受體(ti) 親(qin) 和力和白蛋白結合力，不僅(jin) 減重效果更佳明顯，而且僅(jin) 需每周進行一次皮下注射，患者依從(cong) 性大幅提升，讓司美格魯肽成為(wei) 馬斯克所熱推的產(chan) 品。
縱觀整個(ge) 減肥藥物產(chan) 業(ye) 鏈，諾和諾德憑借兩(liang) 款GLP-1藥物的成功成為(wei) 絕對霸主，已經可以占到全球減肥藥物份額的80%以上。正是看到了諾和諾德的成功，海外製藥巨頭們(men) 也都在忙於(yu) 研發更新一代的GLP-1減肥藥物，尤其是研發出全球第一款GLP-1激動劑艾塞那肽的禮來，更是難以接受被“後來者”諾和諾德獨享減肥適應症“蛋糕”的情況。
基於(yu) 此，第三代GLP-1減肥藥物應運而生。第三代GLP-1減肥藥物指的是以禮來為(wei) 代表的多靶點機製。不同於(yu) 諾和諾德在GLP-1靶點的專(zhuan) 注，禮來等公司在GLP-1靶點的基礎上，增加了全新靶點GIP和糖皮質素受體(ti) （GCCR），從(cong) 而形成雙靶點、甚至三靶點策略。
圖：GIP與(yu) GLP-1受體(ti) 相互作用機製，來源：國金證券
目前，禮來的GLP-1/GIP雙靶點激動劑Tirzepatide是最接於(yu) 近獲批的第三代GLP-1減肥藥物，其糖尿病適應症已經獲批，減肥適應症也已經進入FDA的“快速通道”，正處於(yu) IND申報階段，極有可能在美國今年獲批。
在去年4月禮來公布的3期臨(lin) 床數據中，Tirzepatide最高劑量組受試者第72周的體(ti) 重降幅達22.5%，63%的受試者體(ti) 重降低至少20%，展現出超越司美格魯肽的療效，有望成為(wei) 全球減肥市場最主要的競爭(zheng) 者。
除禮來外，諾和諾德自身也在開發下一代GLP-1產(chan) 品，安進、輝瑞、altimmune、Carmot Therapeutics等藥企也均布局了第三代GLP-1減肥藥物。減肥適用症將會(hui) 成為(wei) 未來數年內(nei) 爭(zheng) 奪最為(wei) 激烈的領域之一。
03 中國減肥藥投資地圖
雖然海外GLP-1減肥藥的故事已經十分精彩，但國內(nei) 市場卻仍然靜悄悄。目前，中國市場獲批的減肥藥物隻有奧利司他一款，暫無其他產(chan) 品上市。
GLP-1減肥藥同樣被認為(wei) 將在中國市場大有可為(wei) 。諾和諾德和禮來也都十分看重中國市場，馬斯克推崇的司美格魯肽僅(jin) 在國內(nei) 獲批糖尿病適應症，減肥適應症依然處於(yu) 臨(lin) 床3期階段；禮來的第三代GLP-1減肥藥物Tirzepatide同樣處於(yu) 臨(lin) 床3期階段。
國內(nei) 藥企方麵，依然以仿製藥競爭(zheng) 為(wei) 主。由於(yu) 初代GLP-1減肥藥利拉魯肽專(zhuan) 利已經過期，因此華東(dong) 醫藥、複星醫藥、正大天晴、通化東(dong) 寶等藥企均重點布局。其中，華東(dong) 醫藥的仿製藥已經在3月30日獲批糖尿病適用症，成為(wei) 國內(nei) 首款獲批的利拉魯肽仿製藥，減肥適應症仍在審批中；正大天晴、通化東(dong) 寶、翰宇藥業(ye) 均在上市申請中，第二款獲批的利拉魯肽仿製藥有望在它們(men) 中產(chan) 生。
第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽的化合物專(zhuan) 利將於(yu) 2026年3月到期，但由於(yu) 諾和諾德出於(yu) 保密考量，並未公布具體(ti) 化合物的實驗結果數據，因此在2021年遭到了華東(dong) 醫藥的專(zhuan) 利訴訟。去年9月，國家知識產(chan) 權局認定，美格魯肽核心專(zhuan) 利CN200680006674.6全部無效。不過，由於(yu) 諾和諾德已經向北京知識產(chan) 權法院提起上訴，因此這一裁決(jue) 並未完全生效，依然需要看後續的判罰結果。
盡管司美格魯肽的專(zhuan) 利尚未定論，但華東(dong) 醫藥、麗(li) 珠集團、聯邦生物、石藥集團等國內(nei) 藥企均著手布局仿製藥研發。值得注意的是，華東(dong) 醫藥子公司九源基因自主研發的司美格魯肽已經進入臨(lin) 床3期，隻要贏下與(yu) 諾和諾德的專(zhuan) 利戰，那麽(me) 就可以快速進入上市流程。
麵向未來的第三代GLP-1減肥藥方麵，目前國內(nei) 僅(jin) 有信達生物的GLP-1R/GCGR 雙激動劑 IBI362進入臨(lin) 床3期，其他國內(nei) 管線都處於(yu) 臨(lin) 床早期。IBI362是信達生物從(cong) 禮來引進的管線，根據信達披露的臨(lin) 床2期數據，IBI362在12周減重療效最高達11.6%，這一數據是要優(you) 於(yu) 司美格魯肽和Tirzepatide的。
圖：IBI362、司美格魯肽和Tirzepatide數據對比，來源：申港證券
縱觀中國GLP-1減肥藥市場，國內(nei) 外藥企正處於(yu) 一場生死競速中。諾和諾德作為(wei) 全球龍頭，其核心訴求就是早日讓司美格魯肽減肥適應症在中國獲批，盡快建立先發優(you) 勢；而禮來作為(wei) 諾和諾德的主要對手，在效果優(you) 於(yu) 司美格魯肽的情況下，同樣希望Tirzepatide能夠先一步獲批，甚至還將管線授予信達生物的方式進行多維競爭(zheng) 。
另一方麵，大多數中國企業(ye) 都可以利用諾和諾德專(zhuan) 利空虛，竭力搶到更多的市場份額。這其中，向諾和諾德提出直接專(zhuan) 利挑戰的華東(dong) 醫藥是先行者，是目前GLP-1減肥藥競爭(zheng) 力最強的中國藥企。在未來，信達生物引進的IBI362有成為(wei) 最優(you) 產(chan) 品的潛力，如果這款產(chan) 品能夠早日上市，那麽(me) 信達生物或將憑借療效優(you) 勢擊敗其他競爭(zheng) 對手。
一語以蔽之，GLP-1減肥藥已成為(wei) 國內(nei) 外藥企心心念念的黃金賽道，目前的全球霸主諾和諾德想要守住市場，而其他競爭(zheng) 對手則希望衝(chong) 擊市場。在這場全球競爭(zheng) 中，研發速度將成為(wei) 勝負手，華東(dong) 醫藥已經憑借研發速度占得先機，信達生物則擁有最優(you) 產(chan) 品，潛力最大。
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